Vad är hyaluronsyra?

Ledbrosk är den släta och glatta, lågfriktionsdämpande, stötdämpande strukturen som täcker de inre ytorna av en led. Ledbrosk är en glatt och hal yta. I alla fall när det är en normalt fungerande led. Synovialmembranet är ledkapselns innersta hinna som ansvarar för produktionen av ledvätska, ledens naturliga smörjning. Både ledbrosket och synovialmembranet är rikt försedda med hyaluronreceptorceller. Hyaluronsyra binder lätt till hyaluronreceptorceller där den fungerar som en hinna mellan ledvätskan och ledbrosket, vilket ger ledsmörjning och stötdämpning (Sirin et al., 2018). Effektiv ledsmörjning är beroende av hyaluronsyrans viskoelastiska egenskaper. Viskositeten är i sin tur direkt relaterad till molekylvikten för hyaluronsyra. 

Hyaluron kemi

En minskning av molekylvikten för hyaluronsyra, sänker dess viskositet vilket resulterar i;

  • en dåligt smord led,
  • minskad förmåga att absorbera stötar och i slutändan artrosförändringar i leder (Bowman et al., 2018).

Den hyaluronsyra som vi använder, Hyalur, har en mycket hög molekylvikt (HMV).

Hyaluronsyra uppvisar en rad positiva egenskaper. Det fungerar i första hand som ett ledsmörjmedel. På grund av sin mycket trögflytande struktur stöder den ledutrymmet vilket möjliggör ytterligare stötdämpning. Dessutom reglerar hyaluronsyra proteinsyntesen och fungerar som en renare av fria radikaler. Fria radikaler är mycket reaktiva, instabila celler som kan orsaka patologiska sjukdomsprocesser i en led (Ziskoven et al., 2010).

Vad är hyaluronsyra gjord av?

Traditionellt framställdes hyaluronsyra med hjälp av tuppkammar. Men detta har nu i stor utsträckning ersatts av en process som kallas biojäsning. Biofermentering använder specifika bakteriekulturer för att producera en syntetisk hyaluronsyralösning. Biofermentering har en högre säkerhetsprofil och är mer kostnadseffektiv än hyaluronsyra framställd med tuppkammar och är därför nu den föredragna produktionsmetoden. Tidigare var det en risk för allergiska reaktioner då en del personer var allergiska mot fåglar. Med den nya framställningsmetoden är allergiska reaktioner ytterst ovanliga.

Är hyaluronsyrainjektioner smärtsamma och säkra att utföra?

Injektion skuldra ultraljud

Hyaluronsyra har visat sig ge långvarig smärtlindring och resultera i färre biverkningar (kardiovaskulära och gastrointestinala) än orala icke steroida antiinflammatoriska medel (Sirin et al., 2018). Även om injektion med hyaluronsyra ger mer långvariga fördelar jämfört med kortisoninjektion, tog hyaluronsyra längre tid på sig att ge effekt, med en genomsnittlig tid på mellan 2 och 5 veckor (Gigis et al., 2016; Bowman et al., 2018).  

Smärta efter injektion är en potentiell komplikation efter injektion för både kortison- och hyaluronsyrainjektion, men studier har visat att smärta efter hyaluronsyrainjektion vanligtvis bara inträffar efter upprepade injektioner och är mycket ovanliga. Smärta efter hyaluronsyrainjektion tros bero på den upprepade ackumuleringen av hyaluronnedbrytningsprodukter i ledutrymmet eftersom de flesta rapporter om smärta hos patienter som genomfört flera injektioner snarare än en enstaka hyaluroninjektion. Dessutom ger biofermenteringslösningar en högre säkerhetsprofil än hyaluronsyra som produceras med tuppkammar (Altman et al., 2015).

Hittills och enligt författarnas bästa kunskap finns det inga bevis som tyder på någon ökning av komplikationer efter injektion inklusive infektion, anafylaxi, huddepigmentering eller fettatrofi jämfört med kortisoninjektioner. Faktum är att en studie diskuterad av Maheu et al., (2019) rapporterade endast tre rapporterade komplikationer efter injektion, varav ett fall var anafylaxi i en patientgrupp på 9214 patienter.

Forskning har visat att intraartikulära injektioner som genomförs under ultraljudsvägledning är betydligt mer exakta, orsakar färre komplikationer efter injektionen och ger bättre resultat än landmärkta guidade injektioner (Maricar et al., 2012). Dessutom har en hyaluroninjektion utförd under ultraljudsledning visat sig vara mindre smärtsam än en som administreras utan vägledning (Lundstrom et al., 2019).    

Vad kan hyaluronsyra effektivt behandla?

Som tidigare beskrivits finns det en snabbt växande mängd bevis för att stödja hyaluronsyrainjektioner som ett effektivt injektionsalternativ inom muskuloskeletal sjukvård. Det mesta av evidensbasen har genomförts inom området artros, särskilt knäleden. Forskning kring effektiviteten av hyaluronsyra utvecklas ständigt och nya bevis publiceras kontinuerligt. En kort beskrivning av bevisningen, uppdelad i villkor, diskuteras nedan:

Knäleden

knäled smärta

Bevis för effektiviteten av Hyaluronsyrainjektioner vid behandling av artros i knä har omfattande dokumenterats. Den aktuella litteraturen stöder hyaluronsyra som en säker och effektiv metod för att kontrollera smärta (i upp till 6 månader), minska konsumtion av smärtstillande tabletter, öka funktionen, öka livskvaliteten och fördröja kirurgiska ingrepp (Altman et al., 2015; Baron et al. ., 2018; Maheu et al., 2019; Gigis et al., 2016; Bahrami et al., 2020; Patakioutis et al., 2020). HMV hyaluronsyra har visat sig ge särskilt effektiva resultat vid behandling av patienter med knäartros i arbetsför ålder (Hermans et al., 2019). Arthrex som vi använder är ett HMV preparat.

Höftleden

Höftled smärtsam

En stor systematisk genomgång av hyaluronsyra och höftartros som utfördes av Wu et al. (2021) påvisade att effekten av hyaluronsyra ökade i linje med produktens molekylvikt. Minskad smärta och ökad höftledsfunktion observerades pågå i upp till sex månader efter hyaluronsyrainjektion. Dessutom inträffade negativa effekter mycket sällan, vilket stöder tidigare forskning. Forskning av Bowman et al. (2018) stödjer Wu et al. (2021), som också noterade ett sämre resultat med hyaluronsyra med ökande artrosförändringar. En försämring av artrosen gör att hyaluronsyrans effekt minskar med tiden. Det kan därför vara av vikt att försöka minska artrosen genom att genomgå en serie med PRP-behandlingar.

Ytterligare forskning har också visat att två hyaluronsyrainjektioner, med en veckas mellanrum, hade förmågan att minska smärta, öka livskvaliteten och förbättra funktionsförmågan hos patienter som lider av femoroacetabulär höftpåverkan. Dessa vinster från behandlingen bibehölls i upp till ett år (Ometti et al., 2020). Forskningen stöder att minst en serie om 3 injektioner är det som ger bäst resultat. Vår rekommendation är 3-5 injektioner.

Fotleden

fotled utifrån

Aktuell forskning för fotledsartros och om effektiviteten av hyaluronsyra är begränsad. Som för mycket annat är det främst knä och höftleder forskningen inriktar sig på då detta är en stor patientgrupp. Den tillgängliga litteraturen tyder visserligen på att hyaluronsyra har gynnsamma resultat för både vad det gäller smärta och funktion, men ytterligare forskning krävs för att bekräfta detta (Vannabouthong at el., 2018). Signifikant minskning av smärta i samband med Hyaluronsyrainjektioner för fotledsartros stöddes också i en systematisk översikt gjord av Bowman et al. (2018) som vidare drog slutsatsen att maximala vinster kunde uppnås med en serie med flera hyaluronsyrainjektioner. 

Intressant nog har hyaluronsyra visat sig vara en mycket effektiv behandlingsmodalitet för patienter som har misslyckats med kirurgisk korrigering för osteokondrala ankelskador. Tre på varandra följande hyaluronsyrainjektioner, med en veckas mellanrum, visade sig ge betydande ökningar i funktion såväl som signifikant minskning av smärta. Hyaluronsyrainjektioner föreslogs vara ett säkert och effektivt alternativ till ytterligare kirurgiska ingrepp för dessa patienter (Hwang et al., 2020).

Axelleden

skulderled anatomisk

Återigen finns det för närvarande mycket lite publicerad forskning för att stödja effektiviteten av hyaluronsyra för att behandla axeln. De preliminära bevisen är dock positiva. En enda hyaluronsyrainjektion riktad mot axelns slemsäck har visat sig ge kliniskt signifikant smärtlindring, minskad funktionsnedsättning och ökad funktion i upp till tre månader. Dessa positiva effekter observerades vara delvis vidmakthållna i upp till sex månader. Denna forskning observerade lika stora fördelar för både HMV och LMV hyaluronsyra preparat, även om LMV-injektioner rapporterades vara bättre tolererade av patienter och därför rekommenderades LMV hyaluronsyrainjektioner för behandling av rotatorcuff patologi (Mohebbi et al., 2021).

Tummen

Hand

En systematisk översikt som diskuterade tillgängliga behandlingsalternativ för artros i tummen rapporterade att hyaluronsyrainjektioner avsevärt ökade tummens funktion. Kortisoninjektioner var dock mer effektiva för att kontrollera smärta (Trellu et al., 2015). Denna uppfattning har stärkts av ytterligare arbete från Koh et al. (2019) som drog slutsatsen att hyaluronsyra är en effektiv metod för att behandla artros i tummen, men på grund av fördröjningen i effekt i samband med hyaluronsyrainjektioner rekommenderades en kombination av hyaluronsyra och kortison.    

Hur optimerar vi resultaten efter en hyaluronsyrainjektion?

Som tidigare diskuterats har hyaluronsyra visat sig ge effektiv smärtlindring samt öka livskvalitet och funktion hos patienter som lider av artros. Maheu et al., (2019) noterade att patienter med följande egenskaper svarar mest positivt på hyaluronsyrainjektioner;

  • Mild till måttlig artros diagnostiserats med röntgen.
  • Patienter i åldern upp till 60 år svarar mest positivt på hyaluronsyrainjektioner.
  • Patienter, oavsett ålder, som regelbundet behöver flera mediciner för att hantera smärtnivåer.
  • Höga nivåer av smärta och symtom.
  • Inga tecken på knäledssvullnad. (Har du detta rekommenderas först en serie med PRP-behandling.)

Dessutom rekommenderas en behandlingsserie med sjukgymnastik efter en hyaluronsyrainjektion. Bevisen kring behandling och hantering av artros visar tydligt att bibehållande av styrka och flexibilitet i den drabbade leden samt den stödjande muskulaturen spelar en betydande roll för att hantera tillståndets utveckling (Hunter et al., 2009).  

Optimalt om du har svullnad i leden är att först få en behandlingsserie om 3 PRP behandlingar innan du tar en serie om 3 hyaluronsyrainjektioner. Det är också utmärkt att kombinera både PRP och hyaluronsyra under en behandling.

Hur fungerar injektion i en led med hyaluronsyra?

Verkningsmekanismen för injektioner i en led med hyaluronsyra har dokumenterats väl under det senaste decenniet. Forskning har visat att injektion med hyaluronsyra vid knäledsartros startar en serie kemiska kedjereaktioner som skyddar ledbrosket (en reaktion förhindrar broskcellsdöd samtidigt som det uppmuntrar utvecklingen av nytt ledbrosk) och sänker ledinflammation. Hyaluronsyran har också visat sig ge en ökning av ledsmörjning och stötdämpning (känd som viskosupplementering), initierar produktionen av proteoglykaner (proteiner som ansvarar för utvecklingen av mjukdelsvävnader som ledbrosk) och främjar utvecklingen av bentillväxt under ledbrosket (Altman et al., 2015); (Cheng et al., 2014).  

Den uppsjö av kemiska reaktioner som är förknippade med hyaluronsyra, producerar en serie sjukdomsförändrande effekter som har visat sig ge betydande måttlig till långvarig smärtlindring, ökad funktion, förbättrad livskvalitet och minskad stelhet i leder (Maheu et al., 2019; Altman et al. al., 2015; Sirin et al., 2018; Gigis et al., 2016). Faktum är att forskningen föreslår att upprepad injektioner med hyaluronsyra kan skjuta upp byte av knäledsprotes, med upp till 5 år (Maheu et al., 2019).

Altman et al. (2015) genomförde en omfattande systematisk översikt för att ytterligare förstå verkningsmekanismen för injektion med hyaluronsyra i en led. Resultaten från denna omfattande rapport avslöjade fem huvudsakliga verkningsmekanismer som tillskrivs hyaluronsyra. Dessa komplexa biokemiska processer presenteras nedan:

Det är lite tekniskt men är nödvändigt för förståelsen. Du kan hoppa ner till efter verkningsmekanism 5 för att fortsätta läsa utan det tekniska.

Verkningsmekanism 1 – kondroskydd.

Kondroskydd har i stor utsträckning rapporterats som nyckelegenskapen förknippad med injektion med hyaluronsyra. Kondrocyter, celler som finns i ledbrosket, är ansvariga för att fylla på skadad vävnad och upprätthålla hälsan hos ledbrosket. Kondroskydd skapas genom att hämma kondrocytdöd (apoptos) samtidigt som det tillhandahåller en miljö som kan skydda befintliga kondrocyter.

Kompletterande kondroskydd uppnås genom införandet av hyaluronsyra. Hyaluronsyraersättning, binder till redan existerande hyaluronreceptorer i synovialmembranet och ledbrosket och återställer därmed ledbalansen.

Verkningsmekanismen för hyaluronsyra initieras av dess bindning till CD44-receptorer. CD44-receptorer finns på ytan av många celler inklusive både hyaluronsyra och hyaluronceller (Senbanjo et al., 2017). CD44- bindningsverkan producerar en serie kemiska kedjereaktioner inklusive hämning av kondrocytdöd. 

Verkningsmekanism 2 – proteoglykansyntes.

Proteoglykaner är proteiner som finns i stor utsträckning i alla typer av bindväv, inklusive ledbrosk. Den dominerande proteoglykanen som finns i ledbrosk är känd som aggrekan. Aggrekan återfuktar ledbrosket vilket i sin tur ökar svullnadstrycket i vävnaden. Ökat svullnadstryck gör det möjligt för ledbrosket att motstå högre tryckkrafter, en egenskap som är väsentlig för att undvika skador samt för att bibehålla hälsan hos ledbrosket (Yanagishita, 1993). Hyaluronsyra har rapporterats främja produktionen av aggrekan och på grund av detta har det föreslagits att hyaluronsyra kan ha förmågan att stärka den extracellulära sammansättningen av ledbrosket och skydda det från ytterligare skador och degenerativ förändring (Altman et al. , 2015).

Verkningsmekanism 3 – produktion av antiinflammatoriska mediatorer.

Interleukin – 1B och Prostaglandin E2 (PGE2) är två framträdande pro-inflammatoriska mediatorer. CD44- hyaluronsyra-bindning hämmar produktionen av dessa inflammatoriska markörer och minskar därigenom smärta och inflammation (Altman et al., 2015; Sirin et al., 2018).

Verkningsmekanism 4 – ökad ledsmörjning och stötdämpning.

Som tidigare diskuterats ger de viskoelastiska egenskaperna förknippade med hyaluronsyra en hinna med både smörjning och stötdämpning. Hyaluronsyra har också visat sig förse knäleden med förhöjda nivåer av båda dessa väsentliga mekaniska ledegenskaper (Altman et al., 2015; Sirin et al., 2018). Intressant nog har hyaluronsyra en omsättningstid, inom en knäled, på bara några dagar och därför tros de mekaniska egenskaperna hos hyaluronsyra inte vara ansvariga för de långsiktiga positiva effekterna hyaluronsyra har på ledvärk och funktion (Maheu et al. ., 2019).

Verkningsmekanism 5 – främjande av subkondral benutveckling.

Artrosförändringar i lederna stör det känsliga samspelet mellan subkondral ben-osteoblastaktivitet (celler som ansvarar för produktionen av nytt ben) och kondrocyter som finns i ledbrosk (subkondralt ben är benet under ledbrosket). Återigen har CD44- hyaluronsyra -bindning visat sig stimulera en ökning av omsättningen av typ 2-kollagen vid gränsytan mellan det subkondrala benet och ledbrosket, vilket resulterar i en ökning av subkondral bentäthet. Ökad subkondral bentäthet ökar dess följsamhet, vilket resulterar i minskat tryck i ledbrosket (Altman et al., 2015).

Är alla hyaluronsyror skapade lika? Spelar molekylvikten någon roll?

Hyaluronsyra är tillgänglig som antingen låg molekylvikt (LMV), en molekylvikt som sträcker sig mellan 80-800 kDa och hög molekylvikt (HMV), en molekylvikt över 800 kDa. Hyaluronsyrans viskositet påverkar direkt dess förmåga att binda till CD44-receptorer och därför är effektiviteten av hyaluronsyran i sig kopplad till dess molekylvikt (Rayahin et al., 2016; Altman et al., 2015; Mohebbi et al., 2021). Olika molekylviktslösningar av hyaluronsyra har observerats ha varierande fysiologiska effekter. LMV-hyaluronsyra har rapporterats ha större ledbroskskyddande egenskaper än sin HMV-motsvarighet, men HMV-hyaluronsyra föreslås ge mer antiinflammatoriska effekter (Huang et al., 2010).

Men är en molekylvikt mer effektiv än en annan? Teoretiskt sett verkar det logiskt att dra slutsatsen att LMW skulle vara överlägsen HMW på grund av den tidigare nämnda betydelsen av den ledbroskskyddande verkningsmekanismen som är förknippad med hyaluronsyra. Men vad kommer forskningen fram till?

Bevisen är fortfarande osäkra om vilken lösning som är kliniskt mer effektiv, LMV eller HMV. De nuvarande bevisen, främst baserade på artros i knäet, använder en mängd olika metoder för att nå sina slutsatser och för att få en konsensus om vilken lösning som är mest effektiv är en utmaning.

En direkt jämförande studie utförd av Gigis et al. (2016) visade ingen signifikant skillnad mellan HML och LMV hyaluronsyra vid behandling av knäartros. Hyaluronsyra med hög och låg molekylvikt rapporterades vara effektiv för att minska stelhet och smärta i lederna och förbättra funktionen. Denna studie använde emellertid en serie med 5 injektioner under 5 veckor, en behandlingsfrekvens som ofta inte är kliniskt uppnåbar. En systematisk översikt utförd av Bowman et al. (2018) rapporterade resultat för både enstaka och flera hyaluronsyrainjektion och rapporterade inte heller någon signifikant skillnad mellan HMV- och LMV-lösningar för behandling av knäartros. Intressant nog har en enda HWV hyaluronsyrainjektion rapporterats vara lika effektiv för knäartros som flera LMV hyaluronsyrainjektioner, med positiva fördelar kvar i upp till 6 månader (Bahrami et al., 2020). Detta är en anledning till att vi använder Arthrex Hyalur som har en hög molekylärvikt.

Sammanfattningsvis stöder de nuvarande evidensen användningen av hyaluronsyrainjektioner (för knäartros). Både HMV- och LMV-lösningar kan ge lika positiva resultat. Men utifrån en framtida säkerhets-, tids- och kostnadsbesparing skulle en enda HMV hyaluronsyrainjektion vara att föredra framför flera LMV hyaluronsyrainjektioner.

Slutsats

Forskning har visat att hyaluronsyra är ett effektivt behandlingsval för personer som lider av artros, i synnerhet knäartros.
Hyaluronsyra kan ge en betydande minskningar av smärta, ökad livskvalitet och förbättrad funktionsförmåga på en mängd olika sätt. Verkningsmekanismerna för hyaluronsyra är komplexa och multifaktoriella och inkluderar kondroskydd, främjande av proteoglykansyntes, höjande av antiinflammatoriska mediatorer, ökad ledsmörjning och stötabsorption och utveckling av subkondralt ben.

Vi kan inte dra en definitiv slutsats om vilken molekylviktslösning som är mest fördelaktig, eftersom båda produkterna ger goda kliniska resultat. Ytterligare forskning krävs inom detta område för att helt kunna svara på frågan. Vi använder oss av Arthrex Hyalur som har HMV då den passar de flesta tillstånd.

På grund av de positiva egenskaperna hos Hyaluronsyrainjektioner främjar American Medical Society for Sports Medicine (2015) dess användning för patienter som lider av knäartros och i synnerhet för patienter mellan 40 och 60 år med aktiv livsstil.

För mer information om injektioner med hyaluronsyra eller för att boka en konsultation, kontakta oss på mail på Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den. eller boka en tid ONLINE.

Referenser

  • Altman, R.D., Manjoo, A., Fierlinger, A., Niazi, F. & Nicholls, M. 2015, “The mechanism of action for hyaluronic acid treatment in the osteoarthritic knee: a systematic review”, BMC musculoskeletal disorders, vol. 16, no. 1, pp. 321.
  • Bahrami, M.H., Raeissadat, S.A., Cheraghi, M., Rahimi-Dehgolan, S. & Ebrahimpour, A. 2020, “Efficacy of single high-molecular-weight versus triple low-molecular-weight hyaluronic acid intra-articular injection among knee osteoarthritis patients”, BMC musculoskeletal disorders, vol. 21, no. 1, pp. 550.
  • Baron, D., Flin, C., Porterie, J., Despaux, J. & Vincent, P. 2018, “Hyaluronic Acid Single Intra-Articular Injection in Knee Osteoarthritis: A Multicenter Open Prospective Study (ART-ONE 75) with Placebo Post Hoc Comparison”, Current therapeutic research, vol. 88, pp. 35-46.
  • Bowman, S., Awad, M.E., Hamrick, M.W., Hunter, M. & Fulzele, S. 2018, Recent advances in hyaluronic acid based therapy for osteoarthritis, Wiley.
  • Chen, C.P.C., Hsu, C.C., Pei, Y., Chen, R.L., Zhou, S., Shen, H., Lin, S. & Tsai, W.C. 2014, “Changes of synovial fluid protein concentrations in supra-patellar bursitis patients after the injection of different molecular weights of hyaluronic acid”, Experimental gerontology, vol. 52, pp. 30-35.
  • Hermans, J., Bierma-Zeinstra, S., Bos, K., Niesten, D., Verhaar, J. & Reijman, M. 2019, “The effectiveness of high molecular weight hyaluronic acid for knee osteoarthritis in patients in the working age: a randomized controlled trial”, BMC musculoskeletal disorders, vol. 20, no. 1, pp. 196.
  • Huang, T., Hsu, H., Yang, K., Yao, C. & Lin, F. 2010, “Effect of Different Molecular Weight Hyaluronans on Osteoarthritis-Related Protein Production in Fibroblast-Like Synoviocytes From Patients With Tibia Plateau Fracture”, The journal of trauma, vol. 68, no. 1, pp. 146-152.
  • Hunter, D.J. & Bierma-Zeinstra, S. 2019, “Osteoarthritis”, The Lancet, vol. 393, no. 10182, pp. 1745-1759.
  • Hwang et al., 2020. Intra-articular Injections of Hyaluronic Acid on Osteochondral Lesions of the Talus After Failed Arthroscopic Bone Marrow Stimulation
  • Koh, S.H., Lee, S.C., Lee, W.Y., Kim, J. & Park, Y. 2019, “Ultrasound-guided intra-articular injection of hyaluronic acid and ketorolac for osteoarthritis of the carpometacarpal joint of the thumb”, Medicine, vol. 98, no. 19.
  • Lundstrom, Z.T., Sytsma, T.T. & Greenlund, L.S. 2020, “Rethinking Viscosupplementation: Ultrasound‐ Versus Landmark‐Guided Injection for Knee Osteoarthritis”, Journal of ultrasound in medicine, vol. 39, no. 1, pp. 113-117.
  • Maheu, E., Bannuru, R.R., Herrero-Beaumont, G., Allali, F., Bard, H. & Migliore, A. 2019, “Why we should definitely include intra-articular hyaluronic acid as a therapeutic option in the management of knee osteoarthritis: Results of an extensive critical literature review”, Seminars in arthritis and rheumatism, vol. 48, no. 4, pp. 563-572.
  • Maricar, N., Callaghan, M.J., Felson, D.T. and O’Neill, T.W., 2013. Predictors of response to intra-articular steroid injections in knee osteoarthritis—a systematic review. Rheumatology, 52(6), pp.1022-1032.
  • Mohebbi et al., 2021. High- Versus Low-Molecular-Weight Hyaluronic Acid for the Treatment of Rotator Cuff Tendinopathy: A Triple-Blind Randomized Comparative Trial
  • Ometti, M., Schipani, D., Conte, P., Pironti, P. & Salini, V. 2020, “The efficacy of intra-articular HYADD4-G injection in the treatment of femoroacetabular impingement: results at one year follow up”, Journal of drug assessment (London, U.K.), vol. 9, no. 1, pp. 159-166.
  • Rayahin, J.E., Buhrman, J.S., Zhang, Y., Koh, T.J. & Gemeinhart, R.A. 2015, “High and Low Molecular Weight Hyaluronic Acid Differentially Influence Macrophage Activation”, ACS biomaterials science & engineering, vol. 1, no. 7, pp. 481-493.
  • Sirin, D.Y., Kaplan, N., Yilmaz, I., Karaarslan, N., Ozbek, H., Akyuva, Y., Kaya, Y.E., Oznam, K., Akkaya, N., Guler, O., Akkaya, S. & Mahirogullari, M. 2018, “The association between different molecular weights of hyaluronic acid and CHAD, HIF-1α, COL2A1 expression in chondrocyte cultures”, Experimental and therapeutic medicine, vol. 15, no. 5, pp. 4205-4212.
  • Senbanjo, L.T. & Chellaiah, M.A. 2017, “CD44: A Multifunctional Cell Surface Adhesion Receptor Is a Regulator of Progression and Metastasis of Cancer Cells”, Frontiers in cell and developmental biology, vol. 5, pp. 18.
  • Sirin, D.Y., Kaplan, N., Yilmaz, I., Karaarslan, N., Ozbek, H., Akyuva, Y., Kaya, Y.E., Oznam, K., Akkaya, N., Guler, O., Akkaya, S. & Mahirogullari, M. 2018, “The association between different molecular weights of hyaluronic acid and CHAD, HIF-1α, COL2A1 expression in chondrocyte cultures”, Experimental and therapeutic medicine, vol. 15, no. 5, pp. 4205-4212.
  • Trellu, S., Dadoun, S., Berenbaum, F., Fautrel, B. & Gossec, L. 2015, “Intra-articular injections in thumb osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials”, Joint, bone, spine : revue du rheumatism, vol. 82, no. 5, pp. 315-319.
  • Vannabouthong at el., 2018. Intra-articular Injections in the Treatment of Symptoms from Ankle Arthritis: A Systematic Review
  • Wu et al., 2021. Molecular Weight of Hyaluronic Acid Has Major Influence on Its Efficacy and Safety for Viscosupplementation in Hip Osteoarthritis A Systematic Review and Meta-Analysis
  • Yanagishita M. Function of proteoglycans in the extracellular matrix. Acta Pathol Jpn. 1993 Jun;43(6):283-93. doi: 10.1111/j.1440-1827.1993.tb02569.x. PMID: 8346704.
  • Ziskoven, C., Jäger, M., Zilkens, C., Bloch, W., Brixius, K. and Krauspe, R., 2010. Oxidative stress in secondary osteoarthritis: from cartilage destruction to clinical presentation?. Orthopedic reviews, 2(2).